Herzenssache

In einem schmalen, U-förmigen Labor im vierten Stock der Uniklinik Göttingen erfasst ein Mikroskop die Bewegung eines Rings aus Zellen. Obwohl unendlich schlicht, ist diese Bewegung die Voraussetzung für menschliches Leben und das aller anderen Wirbeltiere. Ohne sie käme kein Kreislauf jemals in Gang, wäre Atmen zwecklos, gäbe jedes Hirn den Geist auf. Es sind Herzzellen, die, umgeben von lachsfarbener Nährlösung, sich ohne jeden Impuls von außen rhythmisch zusammenziehen und entspannen. Sie schlagen.

Die Zellen waren nie Teil eines Körpers; sie wuchsen aus Stammzellen heran und werden bald eine sechseckige Membran bilden, die das Herz eines heranwachsenden Rhesusaffen heilen soll. Wenn alles so läuft, wie der Pharmakologe Wolfram-Hubertus Zimmermann es sich unter seiner krankenhausgrünen Arzthaube vorstellt, helfen solche Herzpflaster bald hunderttausenden Menschen, den Tod auf Abstand zu halten.

Zimmermann führt vom Labor zu seinem Eckbüro im vierten Stock des gewaltigen Hauptgebäudes der Uniklinik, lässt sich an einem unter Forschungspapieren und Organmodellen weitgehend unsichtbaren Besprechungstisch nieder und liefert eine entwaffnend einfache Erklärung dafür, warum er praktisch sein gesamtes Berufsleben dem Herzpflaster gewidmet hat: Ohne Herz kann man nicht leben. Dann holt er doch ein wenig aus. Das Herz macht Tag und Nacht seine mechanischen Bewegungen. Die meisten anderen Organe sind bei Betrachtung mit dem bloßen Auge kaum aktiv. Nicht dass diese unwichtig seien. Aber mit dem letzten Herzschlag endet auch das Leben. Seit dem Studium, sagt Zimmermann, habe ihn die Frage umgetrieben, was es sei, das einem insuffizienten – also nicht ausreichend leistungsfähigen – Herzen fehle.

Auslöser für eine solche Insuffizienz ist die Herzmuskelschwäche, an der weltweit fast 65 Millionen Menschen leiden, davon ein Zehntel so schwer, dass sie ein Spenderherz oder eine künstliche Pumpe benötigen. Aber nur etwa 14.000 Menschen im Jahr erhalten die rettende Operation – zu selten sind die kostbaren Organe, zu teuer und riskant ist der Einsatz eines Kunstherzens. Während Zimmermann 1995 an seiner Doktorarbeit schrieb, fiel ihm eine simple, geradezu romantische Lösung dieses Problems ein. Könnte man nicht, dachte sich der Student der Medizin, auf all die kaputten Herzen einfach Pflaster kleben?

Über 99 Prozent der Menschen mit schwerer Herzinsuffizienz können wir nur palliativ behandeln, sagt Zimmermann. Das bedeutet, die Patienten erhalten Medikamente, die sie nicht heilen, sondern nur ihren Zustand erträglicher machen. Und selbst das funktioniert nicht besonders gut: Nur etwa die Hälfte der Erkrankten überlebt ein Jahr mit schwerer Herzinsuffizienz. Das ist eine schlechtere Lebenserwartung als bei den meisten Krebspatienten. Ich wollte herausfinden, ob es möglich ist, reparativ einzugreifen. Wenn im Automotor ein Teil kaputt sei, übersetzt sich Zimmermann sogleich selbst, repariere man das ja auch, statt Jahre darauf zu warten, dass einem jemand einen Gebrauchtmotor spendet.

Die Umsetzung seiner Idee erwies sich dann allerdings als nicht ganz so simpel wie die Idee selbst. Zwar war es schon 1995 einer Arbeitsgruppe um Zimmermann und seinen Doktorvater an der Uniklinik Hamburg gelungen, aus Herzmuskelzellen von Ratten Gewebe herzustellen, das von sich aus zu schlagen begann. Aber um hochwertige Ersatzteile anzufertigen, braucht es das Originalmaterial. Und menschliche Herzzellen lassen sich nicht einfach beim Pharmagroßhandel bestellen.

Zumindest gab es Hoffnung. Damals entstand eine neue Disziplin, die in den Lebenswissenschaften die Fantasie beflügelte: die Forschung an menschlichen Stammzellen. Diese verhalten sich zu Hirn-, Haut- oder eben Herzzellen wie das Alphabet zu vollständigen Wörtern. Sie üben selbst keine Funktion aus, können sich aber in andere Zellarten verwandeln. Im Jahr 1998 gelang es einem Forschungsteam aus den USA und Israel erstmals, embryonale Stammzellen zu kultivieren. Diese sind besonders mächtig, denn sie können sich nicht nur zu einigen, sondern zu allen Zellarten des menschlichen Körpers umbilden. Solche für die Forschung ungemein wertvollen Stammzellen werden als pluripotent bezeichnet.

2007 brachte der japanische Arzt und spätere Nobelpreisträger Shinya Yamanaka gewöhnliche Körperzellen dazu, sich quasi rückwärts zu entwickeln und so zu pluripotenten Stammzellen zu werden. Das als Induktion bezeichnete Verfahren machte die ethisch umstrittene und in Deutschland verbotene Entnahme embryonaler Stammzellen überflüssig – und aus Zimmermanns Grundlagenforschung ein Projekt mit ernsthafter Aussicht auf medizinische Anwendung.

Dank der induzierten pluripotenten Stammzellen fand Zimmermann, inzwischen Direktor des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie an der Uniklinik Göttingen, einen Weg, menschliches schlagendes Herzgewebe zu züchten. Doch auch wenn er zwischen 2006 und 2013 an Ratten und Mäusen erfolgreich zeigen konnte, dass sein Herzpflaster tatsächlich funktioniert, durfte er es nicht ohne Weiteres an menschlichen Patienten testen. Um ein neues Therapieverfahren in einer klinischen Studie zu erproben, müssen Forschende zuvor alles tun, um auszuschließen, dass ihr neues Medikament oder Verfahren dem Menschen – statt ihn zu heilen – schadet.

Das Paul-Ehrlich-Institut, die für die Qualitätssicherung bei der Zulassung neuer Medikamente oder Heilmethoden zuständige Bundesbehörde, machte Zimmermann 2014 deshalb eine klare Auflage: Bevor er testweise Pflaster aufs menschliche Herz nähen dürfe, müsse er die ganze Arbeit noch mal machen — und zwar im sogenannten Großtiermodell, also an einer Art, die dem Menschen ähnlicher ist als Ratte und Maus. 

In einem Gehege auf dem Gelände des Leibniz-Instituts für Primatenforschung (DPZ) am Stadtrand von Göttingen springt eine Rhesusäffin von der Größe eines kräftigen menschlichen Neugeborenen mit Wucht gegen eine blaue, an der Decke aufgehängte Tonne. Der Krach hallt über die ganze Anlage, sofort unterbrechen etwa ein Dutzend weiterer Affen das Lausen, Turnen oder Futtern und starren in Richtung des Geräuschs: Außerhalb des Geheges stehen Menschen!

Weil Rhesusaffen uns im Körperbau, aber auch in genetischen und biochemischen Vorgängen stark ähneln, werden sie in späten Phasen von Forschungsprojekten als Versuchstiere eingesetzt – in sogenannten Schlüsselexperimenten vor der klinischen Erprobung. Sie sind ins All geflogen, an ihnen wurde der Impfstoff gegen Kinderlähmung erprobt und der Rhesusfaktor entdeckt, eine Art zweite Blutgruppe. Die Forschung an den Primaten dürfte zahllosen Menschen das Leben gerettet haben, allerdings zu einem hohen Preis. Viele Versuche enden mit dem Tod der Tiere. Das DPZ züchtet seine Affen selbst; derzeit leben dort etwa 600 Rhesusaffen, von denen 29 in Versuche eingebunden sind.

Mit Primaten zu arbeiten, bedeutet, an der Schnittstelle zur Medizin zu forschen, sagt der Biologe Rüdiger Behr, der die Arbeitsgruppe für Stammzellforschung am DPZ aufgebaut hat. Das fand ich von Anfang an sehr spannend, obwohl ich mich bis heute auch für die Wald-, Feld- und Wiesenbiologie interessiere. Als Zimmermann einen Forschungspartner für die Tests seines Herzpflasters suchte, war Behr, dessen Arbeitsplatz keine zwei Kilometer Luftlinie von der Uniklinik entfernt liegt, gewissermaßen der natürliche Ansprechpartner.

Bei einer solchen Kooperation, sagt Behr, der neben dem Schnauzer einen Stoppelbart trägt, als sei er soeben von einer längeren Expedition zurückgekehrt, gehe es gerade nicht darum, wissenschaftlich möglichst viel gemeinsam zu haben. Viel wichtiger sind komplementäre Expertisen. Der eine sollte also können, was der andere nicht ohnehin schon kann. Das hat bei uns einfach gepasst, sagt Behr. Am DPZ hatten wir damals bereits Stammzelllinien von Rhesusaffen hergestellt. Und wir hatten die Versuchstiere.

Etwa sieben Jahre lang arbeitete das Team an dem Nachweis, dass das Pflaster herzkranken Rhesusaffen hilft, ohne allzu heftige Nebenwirkungen auszulösen. Plötzlich gingen Chirurgen von der Uniklinik, die normalerweise am menschlichen Herzen arbeiteten, im Primatenzentrum ein und aus. Im DPZ-eigenen OP-Saal operierten sie an betäubten Rhesusaffen, deren gesamter Brustkorb kaum größer ist als zwei Fäuste eines Erwachsenen.

Etwa zwei Dutzend Affen nahmen an diesen Versuchen teil. Bei der Hälfte der Tiere wurde unter Vollnarkose ein künstlicher Herzinfarkt ausgelöst. Dies erfolgte minimalinvasiv über die Blockade eines Herzkranzgefäßes mit einem Katheter, sagt Behr. Einige Monate später waren in ihren Herzen die durch den Infarkt abgestorbenen Muskelfasern durch deutlich dünneres Bindegewebe ersetzt worden, das nicht mehr schlägt. Genau dieser Vorgang ist bei Menschen eine der häufigsten Ursachen für Herzmuskelschwäche. 

Dann erhielten die Rhesusaffen ihre Herzpflaster: sechs eckige, hauchdünne, von regelmäßig angeordneten Löchern durchbrochene Flächen aus weißlichem Muskelgewebe – genau jene aus Stammzellen herangewachsene Masse, die unter dem Mikroskop schlägt wie ein ausgewachsenes Herz. Üblicherweise werden bis zu fünf Pflaster übereinandergestapelt, um die jeweils gewünschte Dicke zu erreichen. Die Operation dauert etwa zwei Stunden, wobei das Freilegen des Herzens die meiste Zeit beansprucht. Um das Pflaster aufzunähen, braucht eine Chirurgin oder ein Chirurg nicht mehr als sechs bis acht Stiche.

Nach der Operation musste jeder Affe, der ein Herzpflaster erhalten hatte, mehrfach in einen Magnetresonanztomographen. Anders als Menschen werden die Tiere dafür über Beatmungsschläuche betäubt – ohne die Narkose würden sie sich zu viel bewegen und so eine aussagekräftige Messung verhindern. Im MRT konnten wir sowohl die Wanddicke des Herzens messen als auch sehen, wie viel Blut es pumpt, sagt Behr. Es zeigte sich, dass das Pflaster die Herzwand nicht nur wie erhofft verstärkte; das Organ pumpte auch besser als zuvor. Und das fremde Gewebe hatte – eine plausible Befürchtung bei Zellen, die aus Stammzellen heranwuchsen – im Affenkörper weder Tumoren gebildet noch Herzrhythmusstörungen ausgelöst. Nach einigen Wochen war das Herzpflaster angewachsen und wurde ausreichend durchblutet. Damit war die Voraussetzung für eine klinische Studie erfüllt.

2021 begann Zimmermann gemeinsam mit Forschenden der Unikliniken in Göttingen und Lübeck, auch die Herzen menschlicher Patienten mit Pflastern zu versehen – zunächst nur mit Modellen bis zu einer Größe, die den Rhesusaffen nicht nachweislich schadet. Dann haben wir begonnen, die Pflaster an das etwa zehnmal größere menschliche Herz anzupassen, sagt Zimmermann. Zurzeit läuft die zweite Phase der klinischen Studie, bei der Dutzende Patienten ein Herzpflaster erhalten. 2028 soll die dritte und letzte Phase mit hunderten Patienten starten. Wenn sie die gewünschten Ergebnisse zeigt und keine zu heftigen Nebenwirkungen auslöst, dürfte das Herzpflaster nach erfolgreicher Prüfung durch das Paul-Ehrlich-Institut wohl als biomedizinisches Arzneimittel zugelassen werden.

Noch ist es sehr teuer, ein Herzpflaster herzustellen und einzusetzen. Zimmermann möchte keine Zahlen nennen, aber die Größenordnung geht in Richtung Eigentumswohnung. Das liegt auch daran, dass bisher nur wenige Exemplare implantiert wurden. Kommt die Zulassung, dürften die Stückzahlen steigen und damit die Kosten sinken – gerade im Vergleich zur Herztransplantation.

Vor allem aber lässt sich die Zahl der verfügbaren Spenderherzen nicht beeinflussen. Herzpflaster dagegen könnten in geradezu beliebiger Menge gefertigt werden – die nötigen Kapazitäten vorausgesetzt. An der Uniklinik können wir das nicht leisten, zumindest nicht in großen Stückzahlen. Das ist die Domäne der Pharmaindustrie. Aber auch für die großen Konzerne, sagt Zimmermann, sei das eine Herausforderung. Die Prozesse bei der Herstellung von Herzpflastern entsprechen nicht den Standardprozessen der Pharmaindustrie. Eine Ausgründung der Uniklinik arbeitet derzeit daran, den Herstellungsprozess zu optimieren und die Kosten zu senken. Wenn das hinreichend gelänge, so Zimmermann, spreche nichts dagegen, dass sogar Erkrankte in einem frühen Stadium ein Pflaster erhalten – noch bevor sich ihr Zustand lebensbedrohlich verschlechtert.

Die romantische Idee, die der Medizinstudent Zimmermann vor 30 Jahren hatte, könnte in Zukunft einer Diagnose, die oftmals einem Todesurteil gleichkommt, ihren Schrecken nehmen. Auf dem Körper der Patienten würden kaum mehr Spuren bleiben als von einer Pockenimpfung oder Blinddarmentfernung: Zwischen den Rippen hinterließe die Reparatur eines gebrochenen Herzens eine wenige Zentimeter lange Narbe.